Université de Liège - Centre de l'Oxygène, Recherche et  Développement (CORD)

L'oxygène et la vie: tome II - L'oxygène en pathologie des mammifères

Mitochondries et métabolisme de l’oxygène

Première partie : Mitochondries et oxygénation

Carol Deby

Sommaire

Chapitre I : Généralités

Avertissement

1. Structure mitochondriale
2. DNA mitochondrial (mitDNA)
3. Ribosomes mitochondriaux (mitoribosomes)
4. Chaîne de transport d’électrons (ETC)
5. ATP synthase
6. Les mécanismes régulateurs
7. Rôle des mitochondries dans l’apoptose
8. Panorama des fonctions mitochondriales

Chapitre II : Phosphorylation oxydative

1. Généralités
   1. Le transport des électrons (ETC
   2. La phosphorylation oxydative (OxyPhos)
   3. Le schéma de la chaîne de transport d’électrons
   4. Les pompes à protons
   5. L'oxydo-réduction de l’ubiquinone 10
   6. L'oxydo-réduction des protéines à fer et à soufre
   7. Le cytochrome c
2. Description des complexes
   1. complexe I ou NADH-CoQ oxydo-réductase ou NADH-déshydrogénase
   2. complexe II  ou succinate déshydrogénase
   3. complexe III ou CoQ-Cyt c oxydoréductase ou complexe bc1
   4. complexe IV ou cytochrome oxydase ou CcO
   5. complexe V ou ATP synthase ou F0-F1
3. Couplage et découplage de la respiration
   1. Couplage
   2. Découplage
      1. découplage physiologique
      2. découplage toxique

Chapitre III : Régulation de la chaîne de transport des électrons (ETC) et de la phosphorylation oxydative (OxyPhos)

1. Molarité de l’oxygène
2. Modulation par le ^•NO
   1. Les NO synthases mitochondriales (mitNOs)
      1. Isoformes mitochondriales de la ^•NO synthase (NOS)
      2. Rôle physiologique des mitNOS
      3. Intervention de NOS cytosoliques
      4. Un agent stimulant l’activité des mitNOS : les endotoxines (LPS)
   2. Mécanisme d’action de ^•NO
      1. Action directe de ^•NO
         1. Fixation sur la cytochrome oxydase
         2. Réaction avec les thiols : nitrosothiols (s-nitrosation)
         3. S-nitrosation des protéines
      2. Action indirecte de ^•NO par ses dérivés
   3. Rôle des NO synthases mitochondriales
   4. Action combinée de ^•NO et des ions Ca²⁺
   5. Régulation de la production de ^•NO dans les mitochondries
3. L’apport d’ADP et de phosphate inorganique
4. Rôle de la mélatonine et de l’aMK
5. Rôle de l’environnement redox
6. Conclusions du chapitre III

Chapitre IV : Phénomènes redox mitochondriaux

1. Généralités
1. Quelques définitions
2. Principaux couples redox mitochondriaux
3. Mesures de l’état redox
   1. L’équation de Nernst
   2. Voltage d’une cellule électrochimique
4. Calcul de l’énergie libérée lors de la réduction d’un atome d’oxygène
2. Intervention des espèces activées de l'oxygène (ROS)
3. Bref aperçu sur les molécules thiolées et séléniées
   1. Le glutathion
   2. Les thiorédoxines (Trx)
   3. Les thiorédoxine réductases (TrxR)
   4. Le système des thiorédoxines
   5. Les glutarédoxines (Grx)
   6. La peroxyrédoxine 3 (Prx3)
4. Importance du ^•NO et des nitrosations
5. Homéostasie de l’environnement redox
6. Troubles de l’équilibre redox et activation de O₂
   1. Stress oxydant
   2. Stress réducteur

Chapitre V : Ions et canaux membranaires mitochondriaux

1. Physiologie du calcium mitochondrial
   1. Stockage temporaire du Ca²⁺ mitochondrial (« mitochondrial cycling »)
   2. Rôle du mCU (mitochondrial Ca²⁺uniporter) ou UP
   3. Rôles du Ca²⁺ dans la mitochondrie
2. Circulation d’ions et de molécules
   1. Canaux de la membrane interne
      1. Les canaux transporteurs de K⁺ sensibles à l’ATP
      2. Les canaux transporteurs de K⁺ sensibles au Ca²⁺
      3. L’IMAC (Inner Membrane Anion Channel)
   2. Canaux de la membrane externe
      1. Les transporteurs protéiques
      1. La machinerie TIM/TOM
      2. La machinerie SAM
      2. Les canaux drainant les molécules de moins de 5kDa
      1. Transport d’anion superoxyde
      2. Les porines
      3. Les VDAC (Voltage Dependent Anion Channel)
      4. Transport d’ADP et d’ATP

Chapitre VI : Production de ROS

1. Bref rappel sur les ROS
1. L’anion superoxyde, précurseur des ROS
1. Lieu principal de génération d’anion superoxyde
2. Les autres sites où sont produits les anions superoxydes
3. Importance de O₂^• dans le « signaling »
4. Importance de O₂^• dans l’apoptose
5. Une découverte récente : les « flashes » de O₂^•
2. Le peroxyde d’hydrogène H₂O₂
3. Le monoxyde d’azote ^•NO et le peroxynitrite ONOO^-
4. Le problématique radical hydroxyle ^•OH et/ou l’ion ferryle Fe^IVO₂
2. ROS : actions normales et pathologiques
1. Effets physiologiques
   1. Intervention dans la signalisation
   2. Mitochondries et hypoxie
   3. Le cas particulier du peroxyde d’hydrogène
2. Effets pathologiques des ROS dans la mitochondrie
   1. Toxicité du cytochrome c libéré
   2. Atteinte des cardiolipines
3. Déclenchement d’une surproduction de mitROS
   1. L’hyperglycémie
   2. Les leptines
   3. L’hypoxie et l’ischémie tissulaire
   4. L’inhibition de la respiration mitochondriale
   5. L’ion Ca²⁺
   6. Stimulation du cycle de Krebs par certains toxiques
4. Modulation de la production d’anion superoxyde
1. Le découplage
2. Le rôle des variations du potentiel redox

Chapitre VII : Rôle des mitochondries dans l’apoptose

Remarques préalables

1. Généralités sur apoptose et nécrose
2. Les 2 types d’apoptose
   1. Généralités
   2. L’apoptose physiologique ou extrinsèque
   3. L’apoptose accidentelle ou intrinsèque
3. L’apoptose extrinsèque
4. L’apoptose intrinsèque
   1. Mécanisme général : la mPT (mitochondrial Permeability Transition)
      1. Historique du concept
      2. Causes de la mPT
      3. Conséquences de la mPT : hauts risques d’apoptose
      4. Effets physicochimiques de la mPT
   2. Explications de la mPT
      1. Déchirure de la membrane mitochondriale externe
      2. Ouverture d’un pore ou d’un canal virtuel dans la membrane externe
      3. Coexistence des deux processus
   3. Développement de la théorie du pore mPTP (mégapore)
      1. Caractéristiques
      2. Structure
      3. Déclenchement de l’ouverture du mPTP
      4. Modalités et facteurs de l’ouverture du mégapore
      5. Les deux états du mégapore in vitro
      6. Les inhibiteurs du mPTP
      7. Séquence des événements après ouverture du mégapore
   4. Recherches protéomiques sur la structure du mPTP
      1. Conception multiprotéique
      2. Rôle régulateur des protéines de la famille cytosolique des Bcl-2
      3. Controverses en 2009
   5. Rôle des facteurs mitochondriaux pro-apoptotiques
      1. Voie des caspases
      2. Sortie de l’AIF (Apoptosis-Inducing Factor)
   6. Rôle du complexe cytochrome c/cardiolipine
5. Intervention des ROS dans l’apoptose
6. Régulation de l’apoptose
1. Famille des bcl-2
2. Effets de la décroissance d’ATP
3. Enzymes antioxydantes

Chapitre VIII : Protection anti-ROS mitochondriale

1. Les défenses naturelles
   1. Les superoxyde dismutases
      1. La superoxyde dismutase à manganèse (Mn-SOD)
      2. La superoxyde dismutase à Cu et Zn (Zn-Cu-SOD)
   2. Le système à la thiorédoxine-2 (Trx-2)
   3. La glutathion peroxydase (GPx)
      1. Structure
      2. Le système GPx/GSSG réductase
   4. Les glutathion-S-transférases (GST)
   5. La glutathionylation
   6. La catalase
   7. Un rôle important de la Trx-2
   8. Protection de l’ETC par la TrxR
   9. Les peroxyrédoxines (Prx)
   10. Le cytochrome c
2. Les moyens de défense anti-ROS thérapeutiques
   1. Inefficacité des piégeurs stœchiométriques « classiques »
   2. Nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les mitochondries
1. Adressage vers les mitochondries de protéines antioxydantes
2. Ciblage de peptides antioxydants vers les mitochondries
3. Ciblage de molécules antioxydantes vers les mitochondries
4. Régulation de l’ouverture du canal K⁺_ATP

Bibliographie

Glossaire